GPCR蛋白简介
GPCR(G Protein-Coupled Receptor),即G蛋白偶联受体，是表达在细胞质膜上的一类7次跨膜蛋白，由超过800个成员组成，是哺乳动物基因组中最大的膜蛋白家族。在人体内，GPCR蛋白广泛分布于中枢神经系统、免疫系统、心血管、视网膜等器官和组织，参与机体的发育和正常的功能行使。而与其相关的细胞内通路调节的异常，则会导致一系列疾病的发生。
GPCR蛋白主体由7段跨细胞质膜的α螺旋结构构成。N端和三个loop位于胞外，参与蛋白与其受体的相互作用；C端和3个loop位于胞内，其中C端和第3个loop（C3）在GPCR蛋白与下游G蛋白的相互作用从而介导胞内的信号传导过程中发挥重要的作用。
GPCR名称的由来，是因为最早发现由G蛋白作为第二信使，介导胞外作用于GPCR蛋白的信号向胞内传递。在依赖G蛋白的信号通路中，特定的配体与GPCR蛋白结合，引起G蛋白三聚体（Gα、Gβ和Gγ）中的Gα活化和游离，作为第二信使，将GPCR所接受的胞外信号向下游传递。
Gα蛋白依据序列相似度可分为Gαs、Gαi/o、Gαq/11和Gα12/13四个亚类，它们所介导的胞内信号传导过程各异，并且代表了GPCR下游信号通路的主要部分：
Gαs和Gαi针对“GPCR→Gα→腺苷酸环化酶（AC）→cAMP→丝氨酸苏氨酸特异的蛋白激酶A（PKA）→关键酶或功能蛋白→细胞生物学效应”的信号传导过程，其中Gαs起介促进作用，而Gαi则相反，抑制AC催化的cAMP的形成。
Gαq/11与磷酸酯酶C-β（PLCβ）结合，驱动其将磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸（PIP2）水解为1,4,5-三磷酸肌醇（IP3）和二酰基甘油（DAG）。DAG沿着细胞质膜扩散，激活绑定在膜内侧的蛋白激酶C（PKC），PKC驱动下游的信号传导；IP3结合到内质网膜上的IP3受体上，驱动内质网内的Ca2+向胞质释放，引起一系列对胞内Ca2+浓度敏感的事件。其中部分类型的PKC可以被Ca2+激活，因此DAG和IP3引起的下游信号通路有一定的重合。
Gα12/13的效应分子是Rho GTPase的3种鸟苷酸交换因子（GEF）：p115-RhoGEF、PDZ-RhoGEF和LARG。它们与Gα12/13结合后会将与Rho GTPase结合的GDP置换为GTP，从而激活Rho GTPase，进而激活一系列与细胞骨架调节相关的蛋白。
Gα蛋白依据序列相似度可分为Gαs、Gαi/o、Gαq/11和Gα12/13四个亚类，它们所介导的胞内信号传导过程各异，并且代表了GPCR下游信号通路的主要部分：
Gαs和Gαi针对“GPCR→Gα→腺苷酸环化酶（AC）→cAMP→丝氨酸苏氨酸特异的蛋白激酶A（PKA）→关键酶或功能蛋白→细胞生物学效应”的信号传导过程，其中Gαs起介促进作用，而Gαi则相反，抑制AC催化的cAMP的形成。
Gαq/11与磷酸酯酶C-β（PLCβ）结合，驱动其将磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸（PIP2）水解为1,4,5-三磷酸肌醇（IP3）和二酰基甘油（DAG）。DAG沿着细胞质膜扩散，激活绑定在膜内侧的蛋白激酶C（PKC），PKC驱动下游的信号传导；IP3结合到内质网膜上的IP3受体上，驱动内质网内的Ca2+向胞质释放，引起一系列对胞内Ca2+浓度敏感的事件。其中部分类型的PKC可以被Ca2+激活，因此DAG和IP3引起的下游信号通路有一定的重合。
Gα12/13的效应分子是Rho GTPase的3种鸟苷酸交换因子（GEF）：p115-RhoGEF、PDZ-RhoGEF和LARG。它们与Gα12/13结合后会将与Rho GTPase结合的GDP置换为GTP，从而激活Rho GTPase，进而激活一系列与细胞骨架调节相关的蛋白。
而Gβ和Gγ（以Gβγ二聚体形式存在）除了与Gα相互作用外，本身也驱动一些信号通路，如调节部分离子通道，激活部分AC、PLC、PI3K等。
除了上述由G蛋白作为第二信使的通路外，GPCR也可以介导不依赖G蛋白的信号传导，如通过与G protein-coupled receptor kinases （GRKs）、β-arrestin、Srcs以及一些支架蛋白等的相互作用调节下游通路。而对下游的信号传导信使的选择的这种偏向性，则取决于结合配体后GPCR结构的变化，这里不展开介绍。
针对GPCR超家族的成员，有多种不同的分类方法，比较流行的有两种：一是A-F分类系统，面向所有生物体内的GPCR蛋白；另一种是将GPCR蛋白被分为Glutamate、Rhodopsin、Adhesion、Secretin、Frizzled/TAS2这5类（缩写为GRAFTS）[1]，分类依据是序列相似度，绝大部分人源GPCR可被归类其中。下图来自Raymond C. Stevens教授的综述，将大部分非嗅觉相关的GPCR做了分类整理[2]:
Rhodopsin受体家族（Class A）是GPCR超家族中最大的家族。对于大部分成员而言，其主要的结构特点是N端较短，它们的天然配体直接与跨膜区结合或者通过与胞外loop结构结合间接影响其构象。配体类型非常广泛，包括多肽、胺、嘌呤等。该家族可被进一步分为α、β、γ和δ亚类。α亚类的成员包含多种重要的胺类和小分子化合物的受体，包括组胺受体、多巴胺受体、大麻素受体等。β亚类包含多种多肽受体，如内皮素受体、催产素受体等。γ亚类中较受关注的一类受体是趋化因子受体家族（详见x小编前文：趋化因子受体药物研发概览），其他的成员包括一些趋化素受体、神经肽受体等。δ亚类包括一些糖蛋白受体和嗅觉相关的受体等。总体来讲，Rhodopsin受体家族成员比较复杂，很难基于结构、功能、表达分布等单一特点进行分类。
B类受体结构上的特点是具有较大的胞外区域。Secretin受体家族（Class B）目前被发现有15个成员，均为多肽类激素受体，多肽与其胞外区域的多肽结合区域结合，从而激活受体;而Adhesion受体家族（Class B）的大部分成员还未被发现有天然配体。
Glutamate受体家族（Class C）包含8个促代谢的谷氨酸受体（GRMs）、2个GABA受体（GABABRs）、钙敏感受体（CASR）、甜味和鲜味味觉受体（TAS1R1-3）、GPRC6A和一些孤儿受体。绝大多数成员在其N端有内源配体的结合区域。
Frizzled/TAS2受体家族又可以细分为2个亚家族：一是the frizzled and smoothened receptors（Class F），包含10个frizzled受体（FZD1-10）和1个smoothened受体（SMO），前者以Wnt糖蛋白为天然配体，后者的信号通路调节似乎是受体非依赖型的；二是the taste2 receptors，主要是一些苦味味觉受体，另有一些目前依然是孤儿受体[3]。
GPCR为靶点的抗体药物开发：靶点分析
一种蛋白要成为药物靶点，前提是它的生理功能与疾病相关。因此GPCR家族中，与感觉相关的受体（sensory receptors）不能作为药物靶点，包括：Rhodopsin家族中的嗅觉受体，Frizzled/TAS2家族中与苦味感知相关的受体，Glutamate受体家族中与甜味和鲜味味觉受体，以及一些视觉相关的受体等。除去这些受体，可以成为药物靶点的GPCR蛋白剩下约370个，分布于Rhodopsin受体家族、Secretin受体家族、Adhesion受体家族、Glutamate 受体家族和Frizzled/TAS2受体家族中的the frizzled and smoothenedreceptors亚类[2]。
针对GPCR类的靶点，抗体药物所起到作用主要是阻断或激活胞外信号对靶点的激活，调控由靶点介导的胞内信号传导；或者阻断病毒利用靶点侵入细胞（例如HIV）。这些GPCR主要与癌症、炎症、感染、代谢疾病等相关。
GPCR与癌症：有些趋化因子受体，如CXCR2、CXCR4，在淋巴癌细胞中高表达，参与细胞的恶性进展；也高表达在如胰腺癌等实体瘤细胞上，参与细胞的迁移、血管生成等。抑制这些受体的激活，能够控制癌症的进展。
GPCR与炎症：GPCR蛋白在免疫细胞的发育、趋化等生理病理过程中发挥重要的作用，如CXCR1、CXCR2主要表达于中性粒细胞上，参与趋化因子对中性粒细胞向受感染部位的趋化，引起炎症反应。开发抗体药物阻断趋化因子对其受体的结合，可以降低中性粒细胞引起的炎症反应。